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蛋白質(zhì)藥品冷凍干燥技術(shù)
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蛋白質(zhì)藥品冷凍干燥技術(shù)研究進展
1 引言
由于凍干藥品呈多孔狀、能長時間穩(wěn)定貯存、并易重新復(fù)水而恢復(fù)活性，因此冷凍干燥技術(shù)廣泛應(yīng)用于制備固體蛋白質(zhì)藥物、口服速溶藥物及藥物包埋劑脂質(zhì)體等藥品。從國家藥品監(jiān)督管理局數(shù)據(jù)庫得知，目前國內(nèi)已有注射用重組人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子、注射用重組人干擾素α2b、凍干鼠表皮生長因子、外用凍干重組人表皮生長因子、注射用重組鏈激酶、注射用重組人白介素-2、注射用重組人生長激素、注射用A群鏈球菌、注射用重組人干擾素α2b、凍干人凝血因子VⅢ、凍干人纖維蛋白原、間苯三酚口服凍干片等凍干藥品獲準上市。截止2000年2月，美國FDA已批準的生物技術(shù)藥共計76個。
冷凍干燥技術(shù)較早于1813年由英國人Wollaston發(fā)明。1909年Shsckell試驗用該方法對抗毒素、菌種、狂犬病毒及其它生物制品進行凍干保存，取得了較好效果。在第二次世界大戰(zhàn)中，對血液制品的大量需求大大刺激了冷凍干燥技術(shù)的發(fā)展，從此該技術(shù)進入了工業(yè)應(yīng)用階段。此后，制冷和真空設(shè)備的飛速發(fā)展為快速發(fā)展冷凍干燥技術(shù)提供了強有力的物質(zhì)條件。進入上個世紀的八九十年代，科學技術(shù)的迅猛發(fā)展和人民群眾對健康保障的需求為藥品冷凍干燥技術(shù)的飛速發(fā)展提供了強大的動力，在藥品凍干損傷和保護機理、藥品凍干工藝、藥品冷凍干燥機等方面取得了巨大的成績。但藥品冷凍干燥技術(shù)是一門邊緣學科，需要生物學、藥學、制冷、真空和控制等知識的交叉和綜合，因此仍存在亟待解決的問題。
2 藥品冷凍干燥原理及特點
藥品冷凍干燥是指把藥品溶液在低溫下凍結(jié)，然后在真空條件下升華干燥，除去冰晶，待升華結(jié)束后再進行解吸干燥，除去部分結(jié)合水的干燥方法。該過程主要可分為：藥品準備、預(yù)凍、一次干燥（升華干燥）和二次干燥（解吸干燥）、密封保存等五個步驟。藥品按上述方法凍干后，可在室溫下避光長期貯存，需要使用時，加蒸餾水或生理鹽水制成懸浮液，即可恢復(fù)到凍干前的狀態(tài)。與其它干燥方法相比，藥品冷凍干燥法具有非常突出的優(yōu)點和特點：
a) 藥液在凍結(jié)前分裝，劑量準確；
b) 在低溫下干燥，能使被干燥藥品中的熱敏物質(zhì)保留下來；
c) 在低壓下干燥，被干燥藥品不易氧化變質(zhì)，同時能因缺氧而滅菌或抑制某些細菌的活力；
d) 凍結(jié)時被干燥藥品可形成"骨架"，干燥后能保持原形，形成多孔結(jié)構(gòu)而且顏色基本不變；
e) 復(fù)水性好，凍干藥品可迅速吸水還原成凍干前的狀態(tài)；
f) 脫水徹底，適合長途運輸和長期保存。
雖然藥品冷凍干燥具有上述優(yōu)點，但是干燥速率低、干燥時間長、干燥過程能耗高和干燥設(shè)備投資大等仍是該技術(shù)的突出缺點。
3 藥品凍干損傷和保護機理
藥品冷凍干燥是一個多步驟過程，會產(chǎn)生多種應(yīng)力使藥品變性，如低溫應(yīng)力、凍結(jié)應(yīng)力和干燥應(yīng)力。其中凍結(jié)應(yīng)力又可分為枝狀冰晶的形成，離子濃度的增加，PH值的改變和相分離等情況。
因此，為了保護藥品的活性，通常在藥品配方中添加活性物質(zhì)的保護劑。它需要具備四個特性：玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高、吸水性差、結(jié)晶率低和不含還原基。
常用的保護劑有如下幾類物質(zhì)：
a) 糖類/多元醇：蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麥芽糖等；
b) 聚合物：HES、PVP、PEG、葡聚糖、白蛋白等；
c) 無水溶劑：乙烯乙二醇、甘油、DMSO、DMF等；
d) 表面活性劑：Tween 80等；
e) 氨基酸：L-絲氨酸、谷氨酸鈉、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸等；
f) 鹽和胺：磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽等；
由于冷凍干燥過程存在多種應(yīng)力損傷，因此保護劑保護藥品活性的機理也是不同的，可以分為低溫保護和凍干保護。
對于低溫保護，目前被廣為接受的液體狀態(tài)下蛋白質(zhì)穩(wěn)定的機理之一是優(yōu)先作用原理。優(yōu)先作用是指蛋白質(zhì)優(yōu)先與水或水溶液中的保護劑作用。在有起穩(wěn)定作用的保護劑存在的條件下，蛋白質(zhì)優(yōu)先與水作用（優(yōu)先水合），而保護劑優(yōu)先被排斥在蛋白質(zhì)區(qū)域外（優(yōu)先排斥）。在這種情況下，蛋白質(zhì)表面就比其內(nèi)部有較多的水分子和較少的保護劑分子。優(yōu)先作用原理同樣適用于冷凍-融解過程。蛋白質(zhì)保護劑，在溶液中被從蛋白質(zhì)表面排斥，在凍結(jié)過程中能夠穩(wěn)定蛋白質(zhì)。但是優(yōu)先作用機理不能完全解釋用聚合物或蛋白質(zhì)自身在高濃度時保護蛋白質(zhì)的現(xiàn)象。
在凍干過程中，由于蛋白質(zhì)的水合層被除去，優(yōu)先作用機理不再適用。對于凍干保護機理，仍在研究探討之中，目前主要有兩種：
a) 水替代假說。許多研究者認為由于蛋白質(zhì)分子中存在大量氫鍵，結(jié)合水通過氫鍵與蛋白質(zhì)分子聯(lián)結(jié)。當?shù)鞍踪|(zhì)在冷凍干燥過程中失去水分后，保護劑的羥基能替代蛋白質(zhì)表面的水的羥基，使蛋白質(zhì)表面形成一層假定的水化膜，這樣可保護氫鍵的聯(lián)結(jié)位置不直接暴露在周圍環(huán)境中，穩(wěn)定蛋白質(zhì)的高級結(jié)構(gòu)，防止蛋白質(zhì)因凍干而變性，使其即使在低溫冷凍和干燥失水的情況下，仍保持蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的完整性。
b) 玻璃態(tài)假說。研究者認為在含保護劑溶液的干燥過程中，當濃度足夠大且保護劑的結(jié)晶不會發(fā)生時，保護劑-水混合物就會玻璃化。研究發(fā)現(xiàn)在玻璃態(tài)下，物質(zhì)兼有固體和流體的行為，粘度極高，不容易形成結(jié)晶，且分子擴散系數(shù)很低，因而具有粘性的保護劑包圍在蛋白質(zhì)分子的周圍，形成一種在結(jié)構(gòu)上與玻璃狀的冰相似的碳水化合物玻璃體，使大分子物質(zhì)的鏈鍛運動受阻，阻止蛋白質(zhì)的伸展和沉淀，維持蛋白質(zhì)分子三維結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，從而起到保護作用。
目前大部分學者贊同"水替代假說"，因為可以通過實驗檢測到蛋白質(zhì)和保護劑之間的氫鍵，為理論提供證據(jù)。事實上，無論是"水替代假說"還是"玻璃態(tài)假說"，它們的基礎(chǔ)都是基于藥液實現(xiàn)了部分或全部玻璃化凍結(jié)。
4 凍干工藝及優(yōu)化
由于藥品冷凍干燥過程會產(chǎn)生多種應(yīng)力，對凍干藥品的藥性有很大的影響，因此對藥品冷凍干燥過程進行合理設(shè)計，對于減少凍干損傷和提高凍干藥品的質(zhì)量有重大的意義。
4.1凍結(jié)研究
冷凍干燥過程中的凍結(jié)過程非常重要，因為在凍結(jié)中形成的冰晶形態(tài)和大小以及玻璃化程度不僅影響后繼的干燥速率，而且影響凍干藥品的質(zhì)量。因此在凍結(jié)過程中必須考慮配方、凍結(jié)速率、凍結(jié)方式、以及是否退火等問題。
4.1.1 配方的影響
配方中的固體含量會影響凍結(jié)和干燥過程。如果固體含量少于2%，那么凍干藥品結(jié)構(gòu)的機械性能就會不穩(wěn)定。尤其在干燥過程中，藥品微粒不能粘在基質(zhì)上，逸出的水蒸氣會把這些微粒帶到小瓶的塞子上，有時甚至會帶到真空室當中。
此外，為了獲得均勻一致、表面光滑、穩(wěn)定的蛋白質(zhì)藥品，配方中必須含有填充劑、賦形劑、穩(wěn)定劑等保護劑，這些保護劑對實現(xiàn)藥品的玻璃化凍結(jié)有重大的影響。很多糖類或多元醇經(jīng)常被用于溶液凍融和凍干過程中非特定蛋白質(zhì)的穩(wěn)定劑，它們既是有效的低溫保護劑又是很好的凍干保護劑，它們對凍結(jié)的影響取決于種類和濃度。文獻[16～23]對不同的保護劑進行了詳盡的研究，探討了它們的凍結(jié)特性。文獻[4]還研究了其它保護劑的凍結(jié)特性。但是蛋白質(zhì)種類很多，而且物理化學性質(zhì)各異，因此不同的蛋白質(zhì)需要不同的保護劑配方，因此它們的凍結(jié)特性就不同，一般需要實驗。
4.1.2 凍結(jié)方式
凍結(jié)方式不同，產(chǎn)生的冰晶的形態(tài)和大小就不同，而且會影響后繼的干燥速率和凍干藥品質(zhì)量。根據(jù)凍結(jié)機理，可以把凍結(jié)分為全域過冷結(jié)晶和定向結(jié)晶兩類。
全域過冷結(jié)晶是指全部藥液處于相同或相近的過冷度下進行凍結(jié)的方式。在全域過冷結(jié)晶中，凍結(jié)速率和冰晶成核溫度是重要的參數(shù)。
全域過冷結(jié)晶按凍結(jié)速率的快慢可分為慢速凍結(jié)和快速凍結(jié)。快速凍結(jié)的冰晶細小，而且沒有凍結(jié)濃縮現(xiàn)象，但是存在不完全凍結(jié)現(xiàn)象。相反，慢速冷卻產(chǎn)生較大的冰晶，并且存在凍結(jié)濃縮的現(xiàn)象。Thomas W Patapoff等人發(fā)現(xiàn)如果把藥品直接浸入液氮或干冰-乙醇溶液槽中（快速凍結(jié)），那么晶核首先在瓶壁產(chǎn)生，然后冰晶向中心擴散，再垂直向上擴散。由于長成的冰晶細小，而且有水平方向的結(jié)構(gòu)，導致干燥階段的傳質(zhì)阻力很大，升華速率降低。實驗證明，快速凍結(jié)導致升華速率低，解吸速率快，慢速凍結(jié)導致升華速率快，解吸速率慢。
James A Searles等人認為冰晶成核溫度是全域過冷結(jié)晶的重要因素，因為它是升華速率的主要決定因素。他們在研究中發(fā)現(xiàn)，冰晶成核溫度從本質(zhì)上來說是隨機的、不穩(wěn)定的，不容易控制，但是受溶液中的微粒含量和是否存在冰晶成核體等影響因素。正是冰晶成核溫度的隨機性導致升華干燥速率的不均勻性以及與形態(tài)相關(guān)的參數(shù)，如凍干藥品表面積和解吸干燥速率。
定向結(jié)晶是指一小部分藥液處于過冷狀態(tài)下進行凍結(jié)的方式。Thomas W Patapoff介紹了一種垂直凍結(jié)方式。溶液用濕冰冷卻，在瓶子底部用干冰冷卻，形成晶核，然后放到-50℃的擱板上凍結(jié)。用這種方式凍結(jié)的樣品的冰晶在垂直方向呈現(xiàn)煙囪狀，在藥品表面沒有凍結(jié)濃縮層，而且整個藥品的結(jié)構(gòu)均一性很好，因此在干燥時的傳質(zhì)阻力很小，加快了凍干速率。Martin Kramer等人采用了另外一種方式實現(xiàn)了定向凍結(jié)。他們在真空室壓力為0.1kPa，擱板溫度為+10℃的條件下，讓溶液開始表面凍結(jié)，形成1～3mm左右的冰晶薄層。然后解除真空，降低擱板溫度到結(jié)晶溫度以下進行凍結(jié)。在這種條件下長成的冰晶粗大，也呈煙囪狀。同時在干燥階段發(fā)現(xiàn)，升華干燥時間比采用一般凍結(jié)的時間節(jié)省了20%。分析凍干藥品時還發(fā)現(xiàn)，對甘露醇，采用這種方式凍結(jié)的凍干品的剩余含水量比采用一般凍結(jié)的要多；但對蔗糖和甘氨酸，兩者差別不大。H Schoof等人在凍干膠原質(zhì)時也采用了定向結(jié)晶的方式。
凍結(jié)方式不同，產(chǎn)生的冰晶形態(tài)和大小就不同，后繼的干燥速率也不同。實驗證明，采用定向結(jié)晶方式的凍結(jié)藥品的干燥速率比全域過冷結(jié)晶的快。但是無論采用哪種凍結(jié)方式，藥品溶液必須部分或全部實現(xiàn)玻璃化凍結(jié)，以保護藥品藥性。
4.1.3 退火
退火是指把凍結(jié)藥品溫度升到共熔溫度以下，保溫一段時間，然后再降低溫度到凍結(jié)溫度的過程。在升華干燥之前增加退火步驟，至少有三個原因：
a) 強化結(jié)晶。在凍結(jié)過程特別是快速凍結(jié)過程中，配方中結(jié)晶成分往往來不及完全結(jié)晶。但是如果該成分能為凍干藥品結(jié)構(gòu)提供必要的支撐或者蛋白質(zhì)在該成分完全結(jié)晶后會更穩(wěn)定，那么就有必要完全結(jié)晶。此外，凍結(jié)濃縮液中也會有一部分水來不及析出，使其達不到較大濃縮狀態(tài)。實驗證明，當退火的溫度高于配方的較大濃縮液玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg’時，會促進再結(jié)晶的形成使結(jié)晶成分和未凍結(jié)水結(jié)晶完全。
b) 提高非晶相的較大濃縮液玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg’。從非晶相中除去Tg’較低的結(jié)晶成分，能夠提高非晶相的Tg’。Barry J Aldous在研究非晶態(tài)碳水化合物的水合物結(jié)晶規(guī)律時發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過退火之后的海藻糖干燥溶液的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度由31℃上升到79℃，大大提高了穩(wěn)定作用。
c) 改變冰晶形態(tài)和大小分布，提高干燥效率。James A Searles等人研究認為不同的成核溫度產(chǎn)生不同的冰晶形態(tài)和粒徑大小，繼而導致升華干燥的速率的不均勻。但是一個過程中的干燥速率是由較慢的干燥藥品確定的，因此不均勻的干燥速率會影響藥品的質(zhì)量和生產(chǎn)的經(jīng)濟性。研究證實退火過程中的相行為和重結(jié)晶可以減小由于成核溫度差異造成的冰晶尺寸差異及干燥速率的不均勻性，提高干燥效率和藥品均勻性。
為了達到退火目的，在退火操作中，必須考慮加熱速率、退火溫度、退火時間等參數(shù)。但是目前由于實驗手段不夠先進和理論知識比較缺乏，退火機理尚有疑問，退火參數(shù)的選取仍然沒有依據(jù)。
4.2 干燥
藥品冷凍干燥的干燥過程可以分為兩個階段，一次干燥和二次干燥。在一次干燥階段除去自由水，在二次干燥階段除去部分結(jié)合水。干燥過程占據(jù)了藥品冷凍干燥過程的大部分能耗，因此采取有效措施提高干燥速率顯得非常有意義。目前，大都采取控制擱板和藥品溫度、冷阱溫度和真空度的做法來實現(xiàn)干燥速率的提高。
藥品溫度的控制。包括凍結(jié)層和已干層的溫度控制�？刂苾鼋Y(jié)層溫度的原則是在保證凍結(jié)層不發(fā)生熔化（在低共熔點以下）的前提下，溫度越高越好�？刂埔迅蓪訙囟鹊脑瓌t是在不使物料變性或已干層結(jié)構(gòu)崩塌的前提下、盡量采用較高的干燥溫度。而擱板溫度的控制是以滿足藥品溫度控制為標準。
冷阱溫度。凍干過程中水升華的驅(qū)動力是藥品和冷阱間的溫差。由于藥品溫度受加熱方式的限制，同時不能高于共熔溫度，因此冷阱溫度越低越好。為了提高經(jīng)濟性，在升華干燥過程中應(yīng)至少低于藥品溫度20℃；在解吸干燥過程中，對于那些要求很低殘余水分的配方，冷阱溫度要求更低。
真空度。一般認為，壓力對凍干過程有正反兩方面的影響：
a) 在藥品共熔點溫度和崩塌溫度以下，升華界面溫度越高，升華水汽越多，所需熱量越大。壓力越高，相應(yīng)提高了已干層導熱系數(shù)，表面對流作用也越大，因此升華水汽也越快，即凍干速率越大。
b) 升華界面通過已干層到外部的水汽逸出速度與界面和表面之間的壓力差，即界面溫度所對應(yīng)的飽和壓力與干燥室的真空度之差相關(guān)。這個壓差大，有助于水汽逸出。這個壓差越小，逸出越慢，干燥速率也越小。如果冷凍干燥是傳熱控制過程，則干燥速率隨著干燥室壓力升高而提高；如果冷凍干燥是傳質(zhì)控制過程，干燥速率隨著干燥室壓力升高而降低。
經(jīng)驗證明升華階段的真空度在10～30Pa時，既有利于熱量的傳遞，又利于升華的進行。若壓強過低，則對傳熱不利，藥品不易獲得熱量，升華速率反而降低，而且對設(shè)備的要求也更高，增加了成本。而當壓強過高時，藥品內(nèi)冰的升華速度減慢，藥品吸收熱量將減少，于是藥品自身的溫度上升，當高于共熔點溫度時，藥品將發(fā)生熔化導致凍干失敗。根據(jù)真空度對凍干速率的影響，文獻[40]采用了循環(huán)壓力法，得到了不錯的效果。
藥品冷凍干燥過程是一個連續(xù)的操作，不同的藥品配方，有不同的凍結(jié)特性，而且凍干曲線也不同，因此應(yīng)在基礎(chǔ)研究的基礎(chǔ)上廣泛開展個體研究，優(yōu)化凍干曲線，提高干燥速率，降低能耗。
5 藥品冷凍干燥機
藥品冷凍干燥機的分類方法很多，按其擱板面積可分為大、中、小三種類型，通常凍干面積小于1.5m2為小型，介于1.5m2至50m2之間為中型，大于50m2為大型；按其目的和用途可分為實驗型凍干機、中試型凍干機和工業(yè)生產(chǎn)型凍干機。
藥品冷凍干燥機主要由干燥箱、真空系統(tǒng)、制冷系統(tǒng)、冷阱系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)、加蓋系統(tǒng)、自動控制系統(tǒng)等幾大部分組成。此外，大中型冷凍干燥機還常有蒸氣滅菌系統(tǒng)（SIP）、在位清洗系統(tǒng)（CIP）。
制冷系統(tǒng)分別為冷凍干燥箱和冷阱系統(tǒng)提供冷源。目前采用的單級制冷壓縮循環(huán)的板層制冷溫度約在-35℃～-40℃之間，冷阱溫度在-50℃左右；雙級制冷壓縮循環(huán)的板層制冷溫度在-45℃～-50℃之間，冷阱溫度在-65℃左右；復(fù)疊式制冷循環(huán)的板層制冷溫度在-55℃～-60℃之間，冷阱溫度在-75℃左右。
冷凍干燥機的控制主要是對制冷機、真空機組、加熱功率的起停及溫度的控制，對真空度、溫度的測定、監(jiān)控、以及自動保護、報警裝置等。采用全自動控制或微電腦控制的凍干機都能顯示各主要部件的工作狀態(tài)，顯示干燥箱內(nèi)擱板和藥品的溫度、真空度、捕水器溫度，都能進行參數(shù)設(shè)定、修改和實時顯示。
藥品冷凍干燥機必須執(zhí)行GMP規(guī)范標準，實現(xiàn)高度無菌化、無塵化，達到高度可靠、安全、維護簡便。為此藥品冷凍干燥機往往采用蒸氣滅菌系統(tǒng)（SIP）以保證滅菌徹底、無死角。同時輔以在位清洗系統(tǒng)（CIP），對干燥室、冷凝器、主閥及管道進行就地清洗預(yù)設(shè)排液坡度，保證無液體滯留。同時具有應(yīng)對停電、停水、誤操作的保護措施，一旦出現(xiàn)故障，可以對藥品實行保護；實現(xiàn)凍干機操作運行的計算機控制，具有停電停水三對策系統(tǒng)，可以多路聯(lián)鎖自動報警。
由于藥品冷凍干燥機必須執(zhí)行GMP規(guī)范標準，因此今后藥品冷凍干燥機的研究仍將朝著無菌化和高度可靠性的方向進行，如自動進料方式、真空控制方式等的研究。
隨著生物技術(shù)的高速發(fā)展，多肽蛋白質(zhì)類藥物不斷涌現(xiàn)，可應(yīng)用于臨床的多肽、蛋白酶、激素、疫苗、細胞生長因子及單克隆抗體等成為開發(fā)重點。為防止藥品變性，目前廣泛采用冷凍干燥法制備稱固態(tài)藥品。經(jīng)過幾十年的發(fā)展，藥品冷凍干燥技術(shù)雖然有了很大的進展，但是仍存在不少問題，亟需解決。在冷凍干燥過程中會產(chǎn)生多種凍結(jié)和干燥應(yīng)力，使藥品發(fā)生不同程度的變性，而且凍干法本身也存在干燥速率低、干燥時間長、干燥過程能耗高和干燥設(shè)備投資大等缺點。因此為了提高藥品的穩(wěn)定性和經(jīng)濟性，必須對藥品在凍干過程中的損傷和保護機理進行進一步的研究，同時利用先進的制冷和真空設(shè)備及控制手段開發(fā)價格低、性能好的冷凍干燥機，繼續(xù)完善低溫低壓下的傳熱傳質(zhì)理論，優(yōu)化凍干工藝。
粉體混合機械的含義、取樣、檢測、作分、統(tǒng)計分析！
粉體混合設(shè)備的種類繁多，本文主要就機械混合設(shè)備粉體混合的含義、取樣、檢測、作分、統(tǒng)計分析！
混合是現(xiàn)代工業(yè)不可缺少的生產(chǎn)工藝，隨著中國工業(yè)的不斷發(fā)展，混合系統(tǒng)及混合設(shè)備的發(fā)展將越來越強大。混合 在各個領(lǐng)域的日常加工中，工廠會選擇使用不同類型的機器進行日常的加工。同時當工廠進行特殊材料的干燥時，會選擇使用閃蒸干燥機進行日常的干燥作業(yè)。并且由于其擁有傳熱效率高的特點，所以能使工廠在短期內(nèi)獲得較高的成本效益。 材料會從專用的通道進入機器內(nèi)，并且會引入 干燥機是現(xiàn)代工業(yè)常用到的一種機械設(shè)備，它由于干燥設(shè)備度快，而且可以適用于很多種物料的干燥非常受商家的親睞。當然干燥機的種類也是多種、多樣化的，比如：真空干燥機、閃蒸干燥機、振動流化床干燥機、噴霧干燥機、耙式干燥機等等。我想常常用到這些干燥機的人，都會去收集各個廠家的沸騰干燥生產(chǎn)設(shè)施每天都在變化。沸騰干燥機的變化會影響生產(chǎn)單元的設(shè)備布局及整個生產(chǎn)過程的安全性，以確保受影響的人員知曉并且安全性不受影響。當你讀到^新的工業(yè)火災(zāi)或爆炸時，你有什么想法？過程安全信息不足是一個原因嗎？ 1、安裝驗收沒做好。“基礎(chǔ)不牢，地動山搖”，是幾點建議 從流化床多功能干燥制粒機的工作原理來看，排風量、噴槍壓力和噴液流量、物料溫度是操作過程中重要的工藝操作參數(shù)，這些參數(shù)的控制是否得當決定了生產(chǎn)的質(zhì)量和效率，生產(chǎn)中的問題也都與這些參數(shù)相關(guān)，下面結(jié)合這些參數(shù)作如下幾點建議： 1.1 對顆粒的大小不均勻的改進建議 從顆粒成型原理中可知，顆粒大小與
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